Primer immün yetmezlikte erken teşhise dikkat çeken Prof. Dr. Muşabak, “PİY’lerin gerek nadir hastalıklar olması gerekse klinik sunumlarının heterojen olması, hastalara tanı koyulmasını yıllarca geciktirebilmektedir” uyarısında bulundu
Primer immün yetmezlik (PİY) nedir?
Vücudu hastalık yapıcı mikroplara (bakteriler, virüsler, mantarlar) karşı koruyan; zararsız yapılara (besinler, mikrobiyota, alerjenler) karşı da tolerans geliştiren sisteme immün sistem denir. İmmün sistemin hücresel ve sıvısal birçok bileşeni vardır. Bu bileşenler birbiriyle koordineli ve dengeli bir şekilde çalışır. İmmün sistemin yetersiz çalışması sonucunda vücudun enfeksiyonlara karşı direncinin azaldığı immün yetmezlikler gelişir. Genetik kusurların etkisiyle ortaya çıkan immün yetmezliklere, primer immün yetmezlikler (PİY) denir.
PİY’ler nasıl sınıflandırılır, yaygın türleri nelerdir?
Primer immün yetmezlikler immünoloji alanında çalışan klinisyen ve temel bilim araştırmacılarından oluşan uluslararası bir komite tarafından sınıflandırılmaktadır [The International Union of Immunological Societies (IUIS), Inborn Errors of Immunity (IEI) Committee]. PİY’ler ilk kez 1970 yılında IUIS’nin IEI alt komitesi tarafından sınıflandırılmış ve bugüne kadar iki yılda bir güncellenmiştir (Son güncelleme 2022). İmmün sistemin etkilenen bileşenine göre yapılan sınıflandırmada PİY’ler başlıca 10 alt gruba ayrılmaktadır.
- Hücresel ve hümoral bağışıklığı etkileyen kombine immün yetmezlikler (ağır kombine-kombine immün yetmezlikler)
- Sendromik özelliklerle ilişkili kombine immün yetmezlikler (Wiskott-Aldrich sendromu, ataksi telenjektazi sendromu)
- Ağırlıklı olarak antikor eksiklikleri (agamaglobunemi, yaygın değişken immün yetmezlik, selektif IgA eksikliği)
- Bağışıklık düzensizliği hastalıkları (IPEX sendromu)
- Fagosit sayısı veya fonksiyonunun doğuştan kusurları (lökosit adezyon defektleri)
- İntrinsik ve doğal bağışıklık kusurları (mikobakteriyel hastalıklara Mendelyen duyarlılık)
- Otoinflamatuar hastalıklar (ailesel Akdeniz ateşi)
- Kompleman eksiklikleri (kompleman bileşenlerinin eksiklikleri)
- Kemik iliği yetmezliği
- PİY fenokopileri (otoimmün lenfoproliferatif sendrom)
- Ağırlıklı olarak primer antikor eksiklikleri sınıfına giren primer immün yetmezlikler en yaygın olanlardır.
Genel popülasyonda PİY prevalansı nedir?
PİY’lerin prevalansı, immün yetmezliğin tipine bağlıdır ve kesin bir tahminde bulunmak zordur. Çünkü bu bozukluklardan sorumlu mutasyonların sayısı yıldan yıla hızla artmaktadır. Bununla birlikte, yapılan çalışmalar, etnik kökene bağlı olarak, selektif IgA eksikliğinin çapında en yüksek prevalansa (223’te 1 ila 1000’de 1) sahip olduğunu, ağır kombine immün yetmezliğin (SCID) ise çok daha nadir (100.000’de 1) olduğunu göstermiştir.
Ayrıca akraba evliliklerinin yaygın olduğu toplumlarda otozomal resesif geçişli PİY’lerin sıklığı diğer toplumlara göre çok daha fazladır. Belli bir rakam vermek gerekirse genetik geçişli immün yetmezliklerinin dünya genelinde sıklığı yaklaşık olarak 1/500’dür.
PİY altında yatan nedenler nelerdir?
PİY’lerin birçoğu hücre gelişmesini ya da fonksiyonunu bozan tek gen kusurlarından kaynaklanır. Germ-line genelik kusurlar nesilden nesile otozomal (dominant/resesif) veya X’e bağlı kalıtım modelinde geçiş gösterir. Genetik nedenli immün yetmezliklerin tanısı %85-95 oranında çocukluk çağında koyulmaktadır. Ancak Bazı PİY’ler ya geç tanı alır ya da geç başlangıçlıdır (erişkin). Bunun nedenlerinden biri hipomorfik mutasyonlardır. Burada mutasyona bağlı olarak gen ürünü kısmen üretilmekte ancak fonksiyon kaybı meydana gelmektedir. Geç klinik tabloya neden olan diğer nedenler somatik mutasyonlar ve epigenetik mekanizmalardır. Epigenetik mekanizmalardan histon modifikasyonu, DNA metilasyonu, ncRNA’lar ve miRNA’lar sorumlu olup, bu mekanizmaların etkisiyle germline DNA dizisinde değişiklik olmaksızın gen ifadesi bozulmaktadır.
Genetik kusurlar PİY’lerin gelişmesinde önemli olmakla birlikte, sık rastlanan bazı PİY’lerin genetik temeli hala bilinmemektedir. Bunlardan özellikle 5’i önemlidir: yaygın değişken immün yetmezlik, selektif IgA eksikliği, süt çocuğunun geçici hipogamaglobulinemisi, Good sendromu ve idiyopatik CD4+ T hücre lenfopenisi. B hücrelerinin bulunmadığı agammaglobulinemi veya SCID gibi iyi tanımlanmış bazı fenotiplerde bile bozuklukların genetik açıklaması tam olarak yapılamamaktadır. Bugüne kadar primer immün yetmezliğe neden olan “valide edilmiş” 485 genetik kusur tanımlanmıştır. Ancak bilim ve teknolojideki ilerlemeler sayesinde kısa süre içinde bu sayının birkaç bini geçeceği öngörülmektedir.
PİY tipik klinik belirtileri nelerdir?
PİY’lerde enfeksiyonlara yatkınlığın arttığı heterojen bir klinik tablo vardır. Hastaların çoğunda tekrarlayan, kronikleşmiş ve birden fazla organ ya da sistemi etkileyebilen enfeksiyonlar gelişir. Sinüzit, bronşit, otit ve pnömoni gibi sinopulmoner enfeksiyonlar ve tedaviye dirençli ishaller PİY’li hastalarda sık görülmektedir. Sepsis ve menenjit gibi ağır sistemik enfeksiyonlar da nadir değildir. Ağır kombine immün yetmezlikli hastalarda ölüme yol açan fırsatçı enfeksiyonlar gelişebilir. Kulak zarı perforasyonu, bronşektazi ve kilo azlığı gibi tekrarlayan enfeksiyonların neden olduğu komplikasyonlar da klinik tablodan sorumludur. PİY’lerde ilk belirtiler hastalığın seyrinde gelişen “enfeksiyon dışı” komplikasyonlara bağlı olabilir. Bunlar inflamatuvar bağırsak hastalıkları, hematolojik maligniteler (lösemi, lenfoma), otoimmün hastalıklar, otoinflamatuar durumlar, granülomlar, atopi ve diğer malign hastalıklarla (mide kanseri) ilgilidir.
Bu hastalıkların tanısı için yapılması gerekenler nelerdir?
Öncelikle hastanın şikâyetleri ve öyküsü dinlenir; fizik muayene bulguları kaydedilerek tanı koymada yol gösterici olan önemli bilgiler elde edilmiş olur. Bir sonraki aşamada laboratuvar testleri yapılır. Bu testler: tarama ve tanımlama testler olmak üzere ikiye ayrılır. Kesin tanı, üçüncü basamak sağlık hizmeti veren kuruluşlarda ileri teknoloji ürünü sistemler kullanılarak yapılan hücresel ve moleküler yöntemler sayesinde koyulabilir.
Prognozu etkileyen faktörler var mıdır ve erken teşhis sonuçları nasıl etkiler?
PİY’lerin erken tanısı morbidite ve mortaliteyi azaltmak ve tedavi sonuçlarını iyileştirmek için kritik öneme sahiptir. PİY’lerin gerek nadir hastalıklar olması gerekse klinik sunumlarının heterojen olması, hastalara tanı koyulmasını yıllarca geciktirebilmektedir. Diğer taraftan PİY’lerle ilgili farkındalık düzeyi hem sağlık çalışanlarında hem de toplumun büyük bir kısmında oldukça düşük seviyededir. Bu nedenlerle sadece ülkemizde değil tüm dünyada tanı koyma ve tedaviye başlama zamanı gecikmekte ve hastalarda ağır komplikasyonlar gelişmektedir. Tanı ve tedavideki gecikmeler PİY’lerde hastalık prognozunu belirleyen en önemli faktördür. Böyle durumlarda hastalarda gelişen komplikasyonlar bir taraftan yaşam kalitesini ve süresini olumsuz etkilerken diğer taraftan maliyetli tedaviler nedeniyle ülke ekonomisine önemli bir yük getirmektedir. Devlet ya da yüklenici kuruluşlar tarafından yürütülen “yeni doğan tarama programları” genetik geçişli immün yetmezliklerin erken tanısını sağlayan önemli uygulamalardır. Gelişmiş ülkelerde bu programlar sayesinde PİY tanısı erken yaşta koyulmakta ve zamanında yapılan tedaviler sayesinde hastalığın prognozu iyileşmektedir.
Bağışıklık sistemini ilgilendiren bu hastalıklar tamamen tedavi edilebilir mi? Yoksa sadece kontrol altına alınabilen hastalıklardan mı söz ediyoruz?
Öncelikle bu hastalıkların tedavisi bağışıklık yetmezlikleri konusunda deneyimli uzman ve donanıma sahip olan sayılı merkezlerde yapılabilir. Çocukluk çağlarında tanı koyulan immün yetmezliklerde kök hücre nakli, enzim replasmanı ve gen tedavisi uygulanabilmektedir. Bunlar küratif tedavilerdir. Damar yolundan veya deri altına uygulanan antikor tedavileri (İVİG, SKİG) PİY’lerin çoğunda proflaktik tedavinin merkezinde yer alır. Koruyucu olarak antimikrobiyal tedaviler de verilmektedir. Ayrıca immünizasyon yoluyla enfeksiyon ajanlarına karşı aktif bağışıklık sağlanır. Hastalığın etkisiyle ortaya çıkan çeşitli komplikasyonlar sürekli takip ve tedavi gerektirmektedir.
