Türk Pediatrik Onkoloji Grubu Ulusal Nöroblastom Tedavi Protokolleri Koordinatörü ve Dokuz Eylül Üniversitesi Çocuk Onkoloji Bilim Dalı Başkanı Prof. Dr. Nur Olgun, nöroblastoma ilişkin önemli bilgiler paylaştı
Nöroblastoma gelişimi ile ilişkili spesifik risk faktörleri var mıdır?
Nöroblastoma çocukluk çağının en sık karşılaşılan kraniyum dışı solid tümörüdür ve bebeklik döneminde en sık karşılaşılan kanserdir. Türk Pediatrik Onkoloji Grubu (TPOG) Ulusal Pediatrik Kanser Kayıt sistemi verilerine göre tüm çocukluk çağı kanserleri içinde nöroblastom %7.4-7.9 oranında görülmektedir. Sempatik sinir sisteminin ilkel nöral krest kökenli embriyonik tümörleridir. Erkek ve kızlarda eşit oranda görülmektedir. Nöroblastomun etiyolojisi bilinmemektedir. Bugüne kadar çevresel maruziyetin rolünün önemini destekleyen veriler bulunmamıştır; prenatal veya postnatal dönemde belirli bir ilaç, kimyasal, virüs veya radyasyon maruziyeti, nöroblastom insidansının artması veya azalması ile güçlü, tutarlı veya tartışmasız bir biçimde ilişkili bulunmamıştır. Nöroblastom olgularının büyük çoğunluğu sporadik ortaya çıkmaktadır. Yeni tanı nöroblastom hastalarının %1-2’sinde aile öyküsünde nöroblastik tümör vardır.
Nöroblastom klinik olarak nasıl ortaya çıkar ve yaygın belirtileri nelerdir?
Nöroblastoma kliniği çok değişkenlik göstermektedir. Klinik yelpazenin bir ucunda kendiliğinden gerileyen veya iyi huylu gangliyonöromlara dönüşebilen tümörler var iken yelpazenin diğer ucunda tedaviye direnç, ilerleyici hastalık, nüksler ve son dönem ölümcül hastalık görülebilmektedir. Küçük çocuklarda daha iyi bir klinik seyir beklenirken, büyük çocuklarda klinik gidiş kötüdür. Türk Pediatrik Onkoloji Grubu nöroblastom tedavi protokolü verilerinde hastaların yarıdan fazlasının yüksek risk grubunda olduğu görülmüştür.
Nöroblastomlar adrenal bezden veya sempatik zincir boyunca herhangi bir bölgeden köken alabilir. Primer tümörlerin tanı anındaki yerleşimi yaşa bağlı olarak değişiklik gösterebilir. Primer tümörlerin çoğu karın içinde (%75) ortaya çıkar. Bebeklerde primer göğüs kafesi içindeki ve boyun yerleşimli tümörler daha fazladır. Nöroblastom en sık 2 yaş civarında görülmektedir, nöroblastomlu çocukların çoğu 5 yaşına kadar tanı almaktadır; ancak hastalık ergenlerde ve nadiren erişkinlerde görülebilir. Kız ve erkek çocuklarda eşit sıklıkta görülmektedir. Nöroblastom lenfatik ve hematojen yayılımla metastaz yapabilir. Hematojen yayılım sıklıkla kemik iliği, kemik, karaciğer, deri ve cilt altı dokuya olur. Belirgin olarak lokalize tümörü olan hastaların %35 kadarında bölgesel lenf nodu metastazları bulunur ve metastatik hastalığı olanların %30’unda da bölgesel lenf nod tutulumu vardır. Tümörün köken aldığı boşluk dışındaki lenf nodlarına yayılımı uzak lenf nodu metastazı olarak değerlendirilir. Nodal yayılımı olan intraabdominal hastalığı olan yüksek riskli nöroblastomlu hastalarda sol supraklaviküler (sol taraflı köprücük kemiği üzeri bölgede) lenf nodunda büyüme görülebilir. Tanı anında akciğer ve santral sinir sistemi metastazı nadir iken, tekrarlayan veya son dönemde olan hastalık bulgusu olarak bu bölgelerde tutulum görülebilir.
Nöroblastom kliniği primer tümör ile ilişkili ve metastatik hastalık ilişkili belirti ve bulgular ile karşımıza çıkabilir. Abdomendeki tümör kitlesi tesadüfen belirlenebilir veya karında dolgunluk, rahatsızlık şikayetlerine neden olabilir. Fizik incelemede genellikle sabit, sert abdominal kitle saptanır; retroperitondan köken aldığı için sınırlarının belirlenmesi zor olabilir. Mesane ve bağırsak ilişkili belirti ve bulgular ortaya çıkabilir. Metastatik hastalık ile karaciğerin yaygın tutulumu özellikle bebeklerde sıktır ve solunumun sıkıntısı ve hayatı tehdit eden bulgularla sonuçlanabilir. Yukarı göğüs kafesi, omurga çevresi ve boyun yerleşimli nöroblastik tümörler Horner sendromu ile (tek taraflı göz kapağı düşüklüğü, göz bebeği küçülmesi, terleme azlığı) ile ilişkili olabilir. Göğüs kafesi, karın ve pelvik bölgelerdeki omurga çevresi yerleşimli paraspinal nöroblastik tümörler sinir köklerine ve omuriliğe bası yaparak nörolojik belirti bulgulara; motor kayıplar, felç, mesane veya barsak fonksiyon bozuklukları veya ağrıya neden olabilir. Metastatik nöroblastomun yaygın kemik ve kemik iliği tutulumuyla ilişkili olarak kemik ağrıları, huzursuzluk, topallama ve göz çevresinde ekimozlar sık görülmektedir. Bunun yanı sıra anemi, kanama veya enfeksiyon gibi kemik iliği tutulumu ve yetersizliği ile ilişkili belirti bulgular olabilir. Deri ve cilt altı tutulumu bulguları sıklıkla bebeklerde karşımıza çıkar ve hassas olmayan, mavimsi deri altı nodüller ile karakterizedir. Nöroblastom paraneoplastik sendromlarla da karşımıza çıkabilir. Opsoklonus-miyoklonus-ataksi sendromu (OMAS), hızlı ve kaotik göz hareketleri, ataksi ve kas seyirmesi ile kendini gösterir. Vazoaktif intestinal peptid (VIP) sendromunda, karında şişlik, potasyum kaybettiren dirençli sulu ishal izlenir. Ergenlerde ve erişkinlerdeki nöroblastom nadirdir, hastaların sadece %2’si 10 yaşın üzerindedir.
Nöroblastom tanısını doğrulamak için kullanılan temel tanı yöntemleri nelerdir?
Nöroblastom tanısı koyulurken öncelikle fizik inceleme titizlikle yapılmalıdır. Tümörün, karaciğerin boyutu, lenf nodu yapıları detaylı bir şekilde değerlendirilmelidir, detaylı nörolojik inceleme gereklidir. Primer tümörden biyopsi alınarak ve kemik iliği incelemesi yapılarak nöroblastik hücrelerin varlığı gösterilerek kesin histopatolojik tanı sağlanır. Primer tümör ve kemik iliği örneğinde ayrıca moleküler sitogenetik analizler de yapılır ki bu analizlerin sonuçları hastanın risk grubunun ve tedavi yoğunluğunun belirlenmesinde büyük önem taşımaktadır. Türk Pediatrik Onkoloji Grubu Ulusal Nöroblastom Protokolleri (2003/ 2009/ 2020) dahilinde nöroblastom tanısı alan çocukların tümör dokularında moleküler sitogenetik analizler 2003 yılından beri Dokuz Eylül Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü’nde yapılmaktadır. Bu moleküler analizlerin sonucuna göre hastaların risk gruplarının uygun şekilde belirlenmesi ve optimal yoğunlukta tedavinin uygulanması sağlanabilmektedir.
Tanısal testlerin amacı, kesin olarak tanının ortaya konması ve hastalığın derecesinin belirlenmesidir. Hastaların kan örneklerinin analizleri yapılmaktadır, kan sayımı ve periferik yayma değerlendirmesi; organ fonksiyonları, serum elektrolitleri değerlendirilir; nöroblastik tümörlerde serum NSE, Ferritin düzeylerinde yükselme saptanabilir. İdrar analizleri yapılmaktadır ki idrarda katekolamin metabolitlerinde (HVA, VMA) yükselme saptanabilir. Boyun, göğüs kafesi, abdomen ve pelvisteki primer tümörün değerlendirilmesi için MRG veya BT tercih edilen yöntemlerdir. MRG değerlendirmesi omurga çevresi lezyonlar için daha avantajlı bir yöntemdir. Hastalar metastatik lezyonlar açısından da değerlendirilmelidir; bunlar kemik iliği ve kemik iskeletinin değerlendirilmesini içerir. Kemik iliği örneğinin değerlendirilmesi için kemik iliği aspirasyonu ve biyopsi yapılmalıdır; kemik iliğinde nöroblastların oluşturduğu rozetler görülebilir. MIBG sintigrafisinin duyarlılığı ve özgüllüğü yüksektir ve özellikle yüksek risk grubu hastalarda hastalık evrelemesi ve yanıt değerlendirmesinin bir parçası haline gelmiştir. 123I-MIBG değerlendirme sonucu negatif ise ve kemikte metastaz şüphesi yüksekse, hastanın yaşına bağlı olarak 99mTc-difosfanat sintigrafi kemik tarama, düz radyografiler veya MRG yararlı olabilir. 18F-deoksiglukoz ile pozitron emisyon tomografi metastatik hastalık değerlendirilmesinde yararlıdır; ancak MIBG sintigrafiden daha az duyarlıdır. Rezeke edilemeyen primer tümörü ve nöroblastom şüphesi olan hastalarda, kesin tanı için ve histolojik, moleküler çalışmalar için yeterli miktarda tümör doku materyali almalıdır.
Nöroblastom için birincil tedavi yöntemleri nelerdir?
Nöroblastom tedavisinde hastanın yaşı, hastalığın evresi, histopatolojik özellikleri, tümörün genetik analizleri değerlendirilerek hastanın risk grubu belirlenmektedir. Türk Pediatrik Onkoloji Grubu Nöroblastom Tedavi Protokolleri (2003/ 2009/ 2020) Dokuz Eylül Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü ve Çocuk Onkoloji Bilim Dalı’nın öncülüğünde geliştirilmiştir. Yirmi yıldan uzun süredir ülkemizdeki çocuk onkoloji merkezlerinde ulusal protokolün uygulanmasıyla ülkemizde nöroblastom tanısı alan çocukların dünya standartlarına uygun şekilde tanımlanması, risk gruplandırmasının yapılması ve güncel, risk grubuna uygun optimal yoğunlukta tedavinin uygulanmasını sağlamıştır. Ulusal nöroblastom tedavi yanıt oranları dünya verileri ile uyumlu seviyelere çıkarılmıştır.
Yüksek riskli olmayan hastalığın tedavisinde;
Perinatal nöroblastom olguları büyük çoğunluğu çok az tedavi ile veya tedavisiz iyileşir. Çok küçük bebekler, adrenal tümörün rezeksiyonu ile ilişkili hem anestezik hem de cerrahi komplikasyonlar açısından yüksek risk altındadır. Günümüzde tümörü küçük olan yaşamın ilk 6 ayı içindeki bebeklerde dikkatle yakın gözlem önerilmektedir. Cerrahi olarak çıkarılması mümkün bölgesel nöroblastomda; yenidoğan dönemi dışında tanı konulan hastalarda temel yaklaşım tümörün güvenli olarak cerrahi çıkartılmasıdır. MYCN amplifikasyonu olmayan, cerrahi olarak tamamen çıkarılabilen nöroblastomda sonuçlar çok başarılıdır. Cerrahi olarak tam çıkarılması mümkün olmayan bölgesel nöroblastomda tedavi tümör histolojisine ve biyolojisine bağlıdır. Herhangi bir yaştaki bir çocukta MYCN amplifikasyonunun varlığı kötü prognozu düşündürür ve bu hastalar yüksek riskli hastalar gibi tedavi edilir. MYCN amplifikasyonunun olmaması durumunda ise, cerrahi olarak tam çıkarılamayan tümörlerde özellikle histolojisi iyi olan ve kötü biyolojik özellikleri olmayan hastaların tedavi sonuçları iyidir. Bu hasta grubunda cerrahi ve kemoterapi uygulamaları yapılmaktadır. Süt çocukluğu dönemi metastatik nöroblastomunda MYCN amplifikasyonu olan metastatik nöroblastomlu infantların seyri kötüdür ve yüksek riskli grup olarak kabul edilir. Bunun aksine, MYCN amplifikasyonu olmayan infantların klinik seyri daha iyidir ve orta-yoğunlukta kemoterapiye yanıt vermektedir. Evre MS (Evre 4S) Nöroblastom özellikli bir gruptur, tedavi ile mükemmel yanıtlar alınabilmektedir, ancak Evre MS olan bazı bebekler tümör ilişkili hızlı ilerleyen karaciğer büyümesi nedeniyle, özellikle solunum sıkıntısına yatkındır ve yaşamı tehdit eden komplikasyonlar için yüksek risk altındadır. Hastanın kemoterapiye rağmen semptomatik olması halinde gerekirse 450-600 cGy gibi çok düşük doz radyoterapi uygulanması gerekebilir.
Yüksek riskli hastalığın tedavisi:
Kemoterapötik ilaç dozlarının yoğunlaştırılması, cerrahi, radyoterapi, terapötik ve destekleyici tedavi yöntemlerinde kaydedilen ilerlemeler ve hedefe yönelik immünoterapinin kullanıma girmesi ile birlikte, yüksek riskli nöroblastomda iyileşme oranları son 20-30 yıl içinde artış göstermiştir. Yüksek riskli hastalar için dünya çapında kullanılan mevcut tedavi rejimlerinin üç aşaması vardır: indüksiyon tedavisi, konsolidasyon tedavisi ve geride kalan olası mikroskobik hastalığa yönelik idame tedavisi.
İndüksiyon tedavisinin amacı, primer ve metastatik bölgelerdeki tümör yükünde maksimum küçültülme sağlamaktır. Genellikle indüksiyon tedavisinin mümkün olan en hızlı şekilde, özellikle ilaç direnci gelişmeden yapılmalıdır. İndüksiyon kemoterapisinin sonunda yanıt değerlendirilerek, tümörün cerrahi çıkarılması planlanmaktadır. İndüksiyon tedavisinden sonra sağ kalan dirençli tümör kopyalarının otolog kemik iliği veya periferik kan kök hücre (PBSC) infüzyonu ile desteklenerek, yüksek doz kemoterapi dozları ile yok edilmesi kavramı 1980’lerden bu yana, nöroblastomda araştırılmaktadır. Günümüzde yapılan araştırmalar, doğrudan miyeloablatif konsolidasyon tedavisine yönelmek yerine, alternatif veya ilave tedavi önerisi getirmek üzere indüksiyon yanıtının kalitesi için kesin bir eşik değeri belirlemek üzerine odaklanmıştır.
Minimal Kalıntı Hastalık (MRD) Esaslı Postkonsolidasyon tedavisinin amacı, kemoterapiye dirençli MRD’ye karşı aktif olan ajanlar kullanılarak, geride kalan tümör hücrelerinin ortadan kaldırılmasıdır. Retinoidler hücre farklılaşmasını tetiklediği bilinen bir bileşik sınıfıdır. Tedavinin MRD fazında nöroblastom spesifik yüzey belirteçlerini hedef alan immünterapi, etkinliği yakın zamanda gösterilmiş bir diğer yaklaşımdır. Hücre yüzey gangliyosit GD2’ye özgün mürin, kimerik ve hümanize antikorlar, tek başına veya sitokinlerle kullanıldığında klinik çalışmalarda etkili bulunmuştur.
Radyoterapi: Yüksek risk grubu nöroblastomda primer tümör bölgesine radyoterapi uygulanması önerilmektedir. Ayrıca metastatik hastalığın palyatif tedavisi için de radyoterapi gündeme gelmektedir.
Nöroblastom tedavisi alanında yeni gelişmeler veya yeni tedaviler var mı?
Tümör dokusunun genomik ve biyolojik analizinde genotip ve ekspresyon paternlerinde önemli farklılıklar tespit edilebilmektedir. Pek çok moleküler, sitogenetik risk faktörü çalışılmış olsa da halen tümör heterojenitesinin nedenleri tam olarak açıklanamamıştır. Bazı genomik anormallikler tedavi yanıtı ve sonucunun çok güçlü öngördürücüleridir. Güncel yeni tedavi uygulamaları arasında Anti-GD2, Anti-ALK immünoterapi uygulamaları sayılabilir. DEÜ Temel Onkoloji laboratuvarımızda nöroblastomda ileri moleküler sitogenetik analizler yapılabilmektedir ve bu analizlerin sonuçlarına göre hastaların tedavileri, immünoterapi seçenekleri yönetilebilmektedir. DEÜ Multidisipliner Çocuk Tümör Konseyimizin üyeleri çocukluk çağı kanserleri ve özellikle nöroblastom konusunda deneyimli hekimlerden oluşmaktadır, merkezimiz TPOG-NB Protokolleri koordinatörlüğüne danışılan hastaları da detaylıca değerlendirip konsülte etmektedir. Nöroblastom tümörünün biyolojik özellikleri birbirinden çok farklı olabilir. Bu farklılıklara yol açan pek çok risk faktörü bugüne kadar saptanmış olsa da açıklanamayan tümör davranışlarında henüz belirlenememiş unsurların rolü olduğu düşünülmektedir. Söz edilen moleküler analizlerin sonucuna göre hastaların risk gruplarının belirlenmesi ve uygun tedavilerin belirlenmesi için araştırmalar yoğun bir şekilde devam etmektedir. Bu kapsamda son birkaç yıldır ülkemizde de uygulanmaya başlayan immünoterapi veya hedefe yönelik tedavilerde Dokuz Eylül Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü ve Çocuk Onkoloji Bilim Dalı öncülük etmiştir. Güncel durumda önceki yıllara göre yaşam oranlarında belirgin iyileşme sağlanmıştır.
