Prof. Dr. Nihal Mete Gökmen, nadir ve genetik geçişli bir hastalık olan, tekrarlayan şişliklerle kendini gösteren herediter anjiyoödem (HA) hastalığı hakkında BusinessMED’e önemli bilgiler verdi
Herediter anjiyoödemin (HA) ne olduğunu ve herediter anjiyoödem türlerini açıklayabilir misiniz?
Toplumda 2.000 kişide birden daha az görülen hastalıklara nadir hastalıklar denilmektedir. HA, tekrarlayan ancak öngörülemeyen kurdeşen ve kaşıntı olmaksızın gelişen şişlik (ödem) atakları ile karakterize, nadir bir hastalıktır. HA’nın gerçek prevalansı bilinmemektedir. Bazı Avrupa ülkelerinde HA tanısı almış hastaların genel nüfusa bölünmesi ile hesaplanan (olası) prevalans 1:10.000- 1:50.000 olarak bildirilmiştir. Akraba evliliklerinin fazla olduğu Türkiye’de HA prevalansının çok daha yüksek olduğu düşünülmektedir. HA genetik geçişli bir hastalıktır ve otozomal dominant kalıtılır. Anne ya da babadan birinin mutant geni taşıması halinde bebekte HA olma riski %50’dir. HA tanılı çocukları olan ailelerde 2. bebeğin HA olma riski yine %50’dir. Yani her bir doğum için hastalık riski %50’dir.
HA tanısına yol açan tipik klinik özellikler ve semptomlar nelerdir?
HA başlıca 3 vücut bölümünü tutar: Deri, mide/bağırsak mukozası ve üst hava yolları. Mide ve bağırsak mukozasında oluşan anjiyoödem, akut başlangıçlı kramp tarzında şiddetli karın ağrılarına neden olur. Karın ağrısı akut batını düşündürecek kadar şiddetli olabilir. Bağırsak mukozasındaki ödem hastanın karnında belirgin gerginlik ve şişliğe yol açar. Karın atağı sırasında yapılan radyolojik incelemelerde bağırsaklarda belirgin ödem, bağırsak ansları arasında ve pelviste serbest sıvı saptanabilir. Mide/bağırsak atakları sırasında, ödem oluşan mukoza alanının çok geniş olması halinde, tansiyon düşüklüğü ve bilinç kaybı gelişebilir.
HA nasıl teşhis edilir ve temel teşhis kriterleri nelerdir?
HA genellikle C1 inhibitör adı verilen bir kompleman proteininin doğuştan kusurlu sentezlenmesi sonucu oluşur. Hastaların %95’inden fazlası bu gruba girer ve C1 inhibitör proteini eksik herediter anjiyoödem (HA-C1İNH) olarak adlandırılırlar. Geri kalan yaklaşık %5 olguda son yıllarda C1 inhibitör proteini dışında farklı proteinlerde ve genlerde kusurlar saptanmıştır, bu olgularda C1 inhibitör proteini normaldir ve C1 inhibitör normal herediter anjiyoödem (HA-nC1İNH) adını alırlar.
C1-inhibitör eksikliğine bağlı herediter anjiyoödem (HA-C1İNH) tanısını doğrulamak veya dışlamak için laboratuvar testlerine ihtiyaç vardır. Kompleman 4 düzeyleri (C4) basit ve maliyet etkin bir tarama testidir. C4 düzeyleri atak dışı dönemde bile hastaların %81-96’sında düşük olarak saptanır. Atak dışı dönemde C4 düzeyleri sınırda düşük veya düşük-normal çıkar ise C4 ölçümünün atak sırasında tekrarlanması gerekir. Atak geçirmekte olan hastalarda C4 düzeyinin normal bulunması HA-C1İNH tanısını dışlar. C4 düzeyi düşük bulunan olgularda, HA-C1İNH tanısı için serumda C1İNH düzey tayini ve C1İNH fonksiyon analizi yapılmalıdır.
Antijenik C1İNH ve fonksiyonel C1İNH ölçümü ile HA-C1İNH tanısı doğrulanır ve hastalığın tipi belirlenir. C1İNH düzeyi ve fonksiyonu düşük ise tip I HA-C1İNH, C1İNH düzeyi normal (hatta yüksek) ancak C1İNH fonksiyonu düşük ise tip II HA-C1İNH adını alır.
Herediter anjiyoödemde genetik incelemeler de tanı koydurucudur. Genetik inceleme için kan örneği EDTA’lı tüplere alınmalı ve santrifüj yapılmadan genetik incelemenin yapılacağı laboratuvara ulaştırılmalıdır. HA-C1İNH hastalarında, C1İNH proteinini kodlayan SERPING1 geninde mutasyon mevcuttur. Mutasyon öncelikle dizi analizi tekniği (sekanslama) ile araştırılır. Ancak dizi analizi tekniği mutasyon saptayamaz ise kısaca MLPA denilen Multiplex Ligation-Dependent Probe Amplification (Çoklu Ligasyona Bağlı Prob Amplifikasyonu) tekniğinin uygulanması gereklidir.
HA atakları için yaygın tetikleyiciler nelerdir?
Herediter anjiyoödem ataklarını en çok tetikleyen faktörler psikolojik stres ve travmadır. Bazı hastalar soğuk havanın, enfeksiyonun, menstrüasyonun, hamileliğin ve cinsel aktivitenin ataklarını tetiklediğini ifade ederler. Östrojen içeren ilaçların kullanımı ile anjiyotensin konverting enzim inhibitörleri adı verilen tansiyon/kalp yetmezliği ilaçları ile ataklar tetiklenebilir. Tip 2 diyabet tedavisinde kullanılan dipeptidil peptidaz 4 inhibitörleri, kalp yetmezliği tedavisinde kullanılan nötral endopeptidaz inhibitörleri ve myokard infarktüsü ve serebral trombüs akut tedavisinde kullanılan plazminojen aktivatörleri streptokinaz ve ürokinaz ile anjiyoödem tetiklenebilir. Doğum atakları tetikleyebilir, operasyonlar sırasında ve sonrasında ataklar oluşabilir. Diş ve diş eti girişimleri özellikle önemlidir, üst hava yollarına yakınlığı nedeniyle ölümle sonuçlanabilen ataklar oluşabilir. Herediter anjiyoödem (HA) teşhisi konulduktan sonra hastanın hastalık semptomları, kalıtımı, atak tetikleyicileri konusunda bilgilendirilmesi ve aile taramasının öneminin anlatılması gereklidir.
HA için tedavinin ana hedefleri nelerdir?
Herediter anjiyoödemde ilaç tedavisi; akut atak tedavisi, uzun dönem profilaksi ve kısa dönem profilaksi olmak üzere 3 kısımda incelenir.
Akut atak tedavisi; hastanın deri ve mukoza şişliklerine bağlı gelişen el, yüz, genital bölge, larenks ödemi ve karın ağrısı semptomlarının düzeltilmesine yönelik o andaki atağın tedavi edilmesidir. Türkiye’de akut atak tedavisinde C1 inhibitör konsantreleri ve icatibant kullanılmaktadır.
Uzun dönem profilaksi; sık ve/veya şiddetli atak geçiren hastalarda ya da gebelik, sınav dönemi gibi atak geçirmenin hayat kalitesi açısından büyük sorunlar yaratabileceği durumlarda HA atak sıklık ve şiddetini azaltmaya yönelik tedavi şeklidir. Uzun dönem profilakside haftada 2 kez C1 inhibitör konsantresi verilebilir ya da anabolik steroidler kullanılabilir.
Kısa dönem profilaksi; HA hastasında, atak oluşumuna neden olduğu bilinen bir tetikleyici öncesi, olası atağın oluşmasını önlemek için verilen tedavidir. Kısa dönem profilakside atak oluşumuna neden olabilecek tetikleyici öncesi C1 inhibitör konsantreleri verilebilir ya da anabolik steroidler 5 gün önceden kullanılarak atak gelişimi engellenir.
Tedavi edilmeyen veya kötü yönetilen HA ile ilişkili potansiyel komplikasyonlar nelerdir?
HA’da en tehlikeli anjiyoödem lokalizasyonu üst hava yollarıdır. Üst hava yolları ağız/burundan trakeaya kadar olan bölümdür. Dar olması nedeniyle havayollarında tam tıkanma ve hastanın boğularak ölmesine yol açabilir. Üst hava yolu şişliği şiddetine göre hafiften şiddetliye doğru sıralanacak olursa boğazda dolgunluk hissi, yutma güçlüğü, ses kısıklığı, sesin tamamen kaybolması, nefes alamama, hızlı soluk alma, stridor, asfiksi ve siyanoz olarak sıralanan semptomlara yol açar.
Hastaların %50’den fazlası hayatlarında en az bir kez larenks atağı geliştirirler. Mide/bağırsak mukozasında oluşan anjiyoödem, kramp tarzında akut batını düşündürecek kadar şiddetli karın ağrılarına neden olur, hastaların yaklaşık %93’ünü etkiler. Bağırsak mukozasındaki ödem hastanın karnında gerginlik ve şişliğe yol açar. Karın atağı sırasında radyolojik inceleme yapılacak olursa ödem nedeniyle bağırsak duvar kalınlığında artış saptanır. Bağırsak ansları arasında ve pelviste serbest sıvı saptanabilir. Mide/bağırsak ataklarında, ödem oluşan mukoza alanının çok geniş olması nedeniyle, damar içi kan volümü belirgin azalabilir, hipotansiyon ve bilinç kaybı gelişebilir. Bazı hastalarda karın atakları apandisit, safra kesesi taşı, yumurtalık kisti gibi patolojilerle karıştırılabilir ve yanlış operasyonlar yapılabilir.
Deride oluşan şişlikler görüntü bozukluklarına yol açar ve hasta işine, okuluna gitmek istemez ve iş gücü kayıpları oluşur, el-kol ve bacaklarda oluşan şişlikler hareket kısıtlılığına neden olabilir.
